抗日战争时期，山东南部枣庄矿区以刘洪、王强为首的一批煤矿工人和铁路工人，不堪日寇的欺压和蹂躏，在中国共产党的领导下，秘密建立起一支短小精悍的游击队，他们“飞车搞机枪”、“血染洋行”、“智打票车”、“夜袭临城”、“打冈村”、“搞情报”、“夺布车”、“上济南”、“下徐州”活跃在日军侵华战争的主要铁路命脉津浦线的山东沿线，鼓舞了铁路沿线人民的抗战士气，有力配合了主力部队的对日作战，老百姓称他们“飞虎队”，他们在八路军中的正式番号是“铁道游击队。
故事发生在明朝中叶。锦衣卫杨傲（彭敬慈 饰）与御医李鹤龄（黄志忠 饰）本是同门师兄弟，因杨傲爱上师兄鹤龄未婚妻霓裳（吕一 饰），便嫁祸师兄奸杀慧妃，为救李鹤龄，霓裳被迫嫁给杨傲。李鹤龄无奈远走他乡，逃至山西原仓县开了家医馆谋生。多年后，因一桩离奇案件，他与原仓县令刘福星（张卫健 饰）相识相交，联手破获许多疑案。在一桩杀人案中，查获杨傲手下范泰（房振华 饰）的情妇，从其口中得知当年杨傲陷害自已的真相。鹤龄上京求皇帝（宗峰岩 饰）为自己平反，得到了旧爱霓裳的鼎力相助，杨傲一怒之下杀死霓裳。鹤龄联手福星除掉杨傲这颗灾星，谢绝御医首席的美差，和福星重返江湖......
妻夫木聪饰演的波佐间永介白天是糕点师，实际是带领一支拥有过人手术技术但费用高昂的地下医疗团队的队长ace，为被放弃的患者进行手术。藤原龙也饰演他的搭档，被称为joker的国际律师山田让，负责与患者进行交涉。松下奈绪饰演技术一流的手术护士依田沙姫，日向亘饰演天才黑客白濑刚人。
丁善本（罗嘉良 饰）在6岁时因父母沉船身亡，弟弟不知所踪。后来他被丁荣帮（秦沛 饰）收养，荣邦视善本为己出，把金业生意全盘交给善本打理，本却因养父与犯罪集团勾结而被捕，没想到的是拘捕善本的是他的亲生弟弟钟守康（温兆伦 饰）。 善本在澳洲公干时邂逅了程天蓝（宣萱 饰），此时二人的关系陷入僵局，虽然最后水落石出，但善本的家庭背景阻碍了两人的发展。善本因养父的关系多次与守康发生争执，为了避免影响守康的前途，善本决定不与守康相认。而善本也知道守康一直喜欢天蓝，便决定忍痛与天蓝分手。 义弟丁善行（林峰 饰）受叔叔的挑拨继而认为善本杀害了父亲，无奈之下善本只好把刚走回正道的生意归还给善行。善本渐渐得到守康与天蓝的谅解，却再次卷入了江湖斗争中……
