该剧讲述明宪宗年间，宦官专权，残害忠良。侠客赵怀安在营救忠良行动中，引来东厂主万喻楼和西厂督主雨化田的追杀。赵怀安等人一路亡命，投宿龙门客栈。江湖险恶充斥血雨腥风，荒凉大漠儿女情长中。
三澄美琴（石原里美 饰）是在民间法医组织“UDI”工作的女法医，该组织专门接收由于非正常原因导致死亡的遗体，对其进行解剖以求找到案件的真相。和美琴一起工作的，还有法医中堂系（井浦新 饰）、记录员九部六郎（洼田正孝 饰）和检查技师东海林夕子（市川实日子 饰）等人。 中堂系虽然拥有着丰富的临床经验，个性却乖僻古怪，对正义和法律理解不同的美琴和中堂之间，常常产生无法调和的矛盾。其实，中堂有一个无人知晓的秘密，他的女友在一场“意外”中不幸丧生，可种种蛛丝马迹向中堂揭示了，是一名连环杀人犯取走了女友的性命。中堂不畏人言坚定的留在UDI，正是为了找到杀死女友的凶手。
农村孩子何建国（郭晓冬 饰）用知识改变了命运，拥有好工作的同时又娶到了出自高知家庭的顾小西（刘若英 饰）。然而城乡和家庭教育背景的差异，令他们彼此的相处出现摩擦和分歧。何建国的哥哥在工地工作，希望接到家里来，以弥补当年自己在抽签决定谁去上大学所作的手脚，建国一直认为是自己剥夺了哥哥的机会，否则目前自己所拥有的幸福生活很可能属于哥哥。然而小西对丈夫的内疚感不能理解，身为家中长女的她希望拥有自己的二人世界，不想嫁一个人等于嫁给了他的全家。小西的独立令她面对自己弟弟顾小航爱上恋爱历史复杂的简佳（梅婷 饰）也不十分担心。简佳是小西的闺中密友，小西不像父母亲那样反对弟弟的恋爱，反倒令她担心的，是母亲去世后，父亲和保姆小夏滋生出了不一样的情愫……
剧情以现今女性身兼多职，既要照顾家庭又要兼顾事业，面对社会标准、迫人生活及舆论压力，女性往往承受很多不必要的压力为主题。《熟女强人》透过七个女性去探讨及穿梭一些大胆的话题，包括雪卵、争抚养权、同性恋、性上瘾、换妻、爸爸去哪儿及脱单等等。
本作品中，想和情感狂丈夫离婚却因为经济能力和自我肯定感低而无法离婚的育有2个孩子的母亲山本郁子，和恋爱和工作都无法满足自己的令和女性工藤隐约，在互相碰撞的过程中互相看对方的眼神。描写了为了达成目标而奔走的样子。
明朝中叶，天灾为患，湘北灾民等待朝廷发放的三十万两救济金，救命！三十万两黄金赴运，却被神秘人夺去，不知所踪，整个事件震惊朝野！能力挽狂澜的，竟是一个无业潦倒、醉酒终日的离歌笑（霍建华 饰）。谁也不知这个沧桑堕落的男人就是当年让五湖十六帮都闻风丧胆的“锦衣卫第一神捕”，但因遭受陷害痛失爱妻后变得酗酒放浪。大义当前，离歌笑重新振作，答应多年不见的挚友为寻救济金重出江湖与轻功盖世的燕三娘（刘诗诗 饰）、擅长易容的贺小梅（马天宇 饰）和武功了得的柴胡（释行宇 饰），组建成侠客四人组“一枝梅”行走江湖。自此，“一枝梅”四人生死相交，以梅花为记，坚守正义，活跃在民间，为百姓解决疑难事件......
